Se piensa que este tumor se origina en el mismo mesénquima embrionario que da a lugar al músculo esquelético. Su aspecto histológico convencional permite clasificarlo como un tumor de células pequeñas y redondas, igual que el sarcoma de Ewing, el neuroblastoma y el linfoma de Hodgkin. El diagnóstico histológico definitivo se realiza con técnicas de inmunohistoquímica, que utilizan anticuerpos frente al músculo esquelético (desmina, actina muscular específica) o con la microscopía electrónica.
La determinación del subtipo histológico específico es fundamental para planificar el tratamiento y valorar el pronóstico. Se reconocen cuatro subtipos histológicos: el tipo embrionario, el tipo botroide, los tumores alveolares y el tipo pleomorfo.
El tipo embrionario supone un 60% de los casos y su pronóstico es intermedio. El tipo botroide es una variante de la forma embrionaria caracterizada por un estroma edematoso que se proyecta hacia el interior de una cavidad como si fuera un racimo de uvas; esta forma representa un 6% de los casos y se suele encontrar en la vagina, el útero, la vejiga, la nasofaringe y el oído medio.
Los tumores alveolares explican el 15% de los casos y se suelen caracterizar por presentar una translocación cromosómica, las células de este tumor suelen crecer alrededor de un eje central hacia unos espacios en forma de hendidura, por lo que recuerdan a los alvéolos; estos tumores suelen afectar al tronco y las extremidades y se asocian con el peor pronóstico. Por último, el tipo pleomorfo (forma adulta) es raro en niños (1% de los casos).